Investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas (Estados Unidos) han descubierto una novedosa Combinación de inmunoterapia que mejora significativamente las respuestas antitumorales en modelos preclínicos de cáncer de páncreas. Dicha terapia está dirigida a los puntos de control tanto de células T que cansado Células mieloides supresorasque reprograma con exito el tumor inmune microentorno (TME)y.
En este estudio, publicado en la revista cáncer naturallos investigadores utilizaron perfiles inmunológicos exhaustivos en tumores pancreáticos humanos y mapaches para identificar sistemáticamente los mecanismos de resistencia a la inmunoterapia y posibles investigaciones terapéuticas.
Microentorno tumoral inmune
Descubre que el La neutralización de varios mecanismos inmunosupresores distintos al TME mejoró drásticamente la tasa de supervivencia en modelos de laboratoriodonde tienes una posible opción para tratar el cáncer.
“Esta triple terapia combinada con una respuesta curativa sin precedentes en nuestros modelos, afirma el doctor Ronald DePinho, catedrático de Biología del Cáncer. La opinión predominante ha sido que Cancer de pancreas es impermeable a la inmunoterapia, “pero este estudio preclínico demuestra que puede ser vulnerable a la terapia combinada adecuada”.
Además, añade que “la presencia de estas dianas en muestras de cáncer de páncreas humano plantea la emocionante posibilidad de que tales combinaciones terapéuticas puedan ayudar algún día a nuestros pacientes”.
Cáncer no inmunogénico
El cáncer de páncreas se considera “no inmunogénico”, lo que significa que no responde a los inhibidores del punto de control inmunológico anti-PD-1 y anti-CTLA-4 habitualmente utilizados. Esto se debe en parte a las condiciones inmunosupresoras del TME, pero los mecanismos que subyacen a esta resistencia no se conocen del todo.
Los investigadores Utilizaron perfiles inmunológicos de alta dimensión y secuenciación de RNA unicelular para estudiar cómo se ve afectado el TME por diversas inmunoterapias. Identificaron proteínas de punto de control inmunológico específico, 41BB y LAG, altamente expresadas en las células T agotadas.
Agonista 41BB y antagonista LAG3 en combinación
Al intentar obtener resultados dirigidos contra estos puntos de control, los investigadores observaron que los los modelos tratados con un agonista 41BB y un antagonista LAG3 en combinación presentan una progresión tumoral más lenta, niveles mayores de indicadores de inmunidad antitumoral y Cantidades significativamente mejoradas de supervivencia Comparación con el tratamiento con cualquiera de los solos probados o con otros inhibidores de puntos de control. Cabe señalar que estos estudios preclínicos reflejan fuertemente los datos humanos sobre cuánto ha fallado la eficacia de la terapia anti-PD1 o anti-CTLA-4.
Los investigadores también confirmaron la presencia de esta diana terapéutica en los casos de cáncer de páncreas humano: el 81% y el 93% de los pacientes analizados presentaban células T con expresión de 41BB y LAG3, respectivamente.
Dado que esta combinación de terapia dual no eliminó por completo los tumores establecidos, los investigadores también examinaron los esfuerzos por reprogramar el TME para sensibilizar aún más los tumores a la inmunoterapia.
Inicialmente, el TME contenía abundantes células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) que expresaban CXCR2, una proteína asociada al reclutamiento de células inmunosupresoras. Él inhibición de CXCR2 al reducir la migración de MDSC y bloquear el crecimiento tumoral, pero no fue curativa. Esto llevó a los investigadores a considerar una combinación dirigida contra 41BB, LAG3 y CXCR2.
combinación triple
Fue esta combinación triple que produjo una regresión tumoral completa y mejoró la supervivencia global en un 90 % en los modelos preclínicos. En un modelo de laboratorio más restringido de tumores múltiples de aparición espontánea con mayor resistencia al tratamiento, la combinación logró una regresión tumoral completa en más del 20% de los casos.
“Ser tratado de resultados alentadores, sobre todo teniendo en cuenta la falta de opciones inmunoterápicas eficaces en el cáncer de páncreas -afirma DePinho-. Al atacar múltiples mecanismos sinérgicos interponen en la respuesta inmunitaria, podemos dar a las células T una oportunidad de lucha para atacar estos tumores”.
“Por supuesto -prosigue-, todavía tenemos que ver cómo esta combinación se transduce en un régimen seguro y eficaz en la clínica, y esperamos a otros investigadores a basarse en estos resultados. Somos optimistas en cuanto a que los cánceres de páncreas, y esperemos que otros canceres no inmunogénicos, pueden en última instancia volverse vulnerables a la inmunoterapia combinada”.
Los autores informan que son agentes inmunoterapéuticos concretos que actualmente están realizando algunos ensayos clínicos como monoterapia, o que sugieren posibles oportunidades para transferir rápidamente esta triple combinación a estudios clínicos.
